本故事發生在清朝末年靖王爺（徐連升 飾）為救愛女（朱亞娜 飾）性命不得不病急亂投醫找來了滄州的鄉下郎中喜來樂（李保田 飾）沒想到被宮里太醫王天和（杜雨露 飾）斷為絕癥的格格喜來樂竟用奇招救活喜來樂本是與世無爭根本不想留在京城這個是非之地但天意弄人靖王爺不但用計把他留下更是把他全家老小和滄州的“一笑堂”搬來京城從此一向目中無人的王太醫就與喜來樂結下了梁子屢屢對喜來樂暗下毒手命大的喜來樂不僅每每躲過暗算更是憑借自創的偏方怪招在京城獲得了神醫的名號靖王爺為了讓喜來樂安心留在京城更是把他在滄州的老相好寡婦賽西施（沈傲君 飾）和她的店“食為天”搬到了“一笑堂”的對面喜來樂愛吃醋的老婆胡氏（梁麗 飾）本就是個不好惹的母老虎賽西施的到來更是惹得他們全家每天雞犬不寧喜來樂的名氣越來越大甚至得到了皇帝和慈禧的賞識王太醫也加緊...